Gedachten bij de maatschappelijke kiembaandialoog
Diederick Sprangers
In Nederland loopt in 2019 en 2020 de “maatschappelijke kiembaandialoog”, een publiek debat over genetische modificatie (GM) van mensen. Een van de vragen in dat debat is of genetische aandoeningen met genetische modificatie bestreden moeten en kunnen worden. De aanleiding vormt de opkomst van nieuwe GM-technieken, met name het goedkope, eenvoudig toe te passen CRISPR-Cas. Twee wijdverbreide maar weinig onderkende misverstanden spelen hierbij een rol. Het eerste is de verwisseling van de begrippen ‘genetisch’ en ‘erfelijk’: ‘genetisch’ betekent slechts ‘in verband staand met het DNA’. Vele genetische aandoeningen worden niet van de ouders geërfd maar zijn verbonden met nieuwe mutaties (‘de novo mutaties’). Het tweede misverstand is dat DNA de blauwdruk van het leven is, dat alles ‘in onze genen zit’. Dit ‘DNA-determinisme’ komt niet overeen met de huidige stand van de wetenschap. De wetenschappelijke kijk op het leven is dat dit bepaald wordt door vele factoren in en buiten het lichaam, waarvan het DNA er slechts één is. Het DNA is veel meer onderhevig aan verandering dan we denken: het past zijn structuur voortdurend aan tijdens ons leven. Dit verklaart waarom CRISPR-Cas, net als andere GM-technieken, onderhevig blijkt te zijn aan vele onbedoelde effecten. Toepassing van genetische modificatie op mens, dier of plant in de praktijk van het leven is gebaseerd op de achterhaalde opvatting van het DNA-determinisme en wordt niet gedragen door de stand van de wetenschap. De vraag is of het DNA überhaupt gezien kan worden als oorzaak van ziekte of van andere kenmerken. Het DNA is één van de vele materiële factoren die ons leven dragen. Bovendien zijn er ook immateriële factoren die ons leven dragen. Wij overschatten de rol van het DNA temidden van al die factoren.
Het woord ‘genetisch’ (van het Griekse ‘genesis’ = wording) betekent oorspronkelijk ‘het ontstaan betreffend’ en vandaar ‘aangeboren’. Maar toen chromosomen en de onderdelen daarvan, genen, ontdekt werden (eind 19eeeuw), is men deze gaan zien als dragers van erfelijke eigenschappen[1]. Sindsdien heeft het woord ‘genetisch’ twee nieuwe betekenissen gekregen: ‘erfelijk’ en ‘de genen betreffend’. De betekenis ‘erfelijk’ overheerst in het publieke bewustzijn. In de wetenschap betekent het woord genetisch echter ‘de genen betreffend’. Sinds de ontdekking van de substantie waaruit chromosomen en genen bestaan, DNA, is de wetenschappelijke betekenis van het woord genetisch verder geëvolueerd tot ‘in verband staand met het DNA’.
Genetische aandoeningen, in de wetenschappelijke betekenis, zijn lang niet altijd erfelijk. Een genetische aandoening is een aandoening die in verband wordt gebracht met een mutatie (een verandering) in het DNA, dat wil zeggen een DNA-sequentie die anders is dan die van mensen die die aandoening niet hebben. Mutaties worden soms vererfd, maar ontstaan ook voortdurend nieuw tijdens ons leven. Zulke nieuwe mutaties (‘de novo mutaties’) kunnen ontstaan tijdens de vorming van een eicel of zaadcel (dat wil zeggen in de zogenaamde kiembaan[2]), maar ze kunnen ook pas na de bevruchting ontstaan, of tijdens de groei van het embryo, of na de geboorte of later in ons leven. Vele genetische aandoeningen houden verband met dergelijke nieuw ontstane mutaties die bij de ouders van de patiënt niet voorkomen; ze komen pas na de geboorte of nog later in het leven aan het licht. Een bekend voorbeeld is het downsyndroom, waarbij een extra (derde) exemplaar van chromosoom 21 aanwezig is[3]: deze aandoening is niet erfelijk maar wel genetisch. Ook autisme, verstandelijke beperkingen en schizofrenie zijn vaak verbonden met nieuwe mutaties[4] en zijn dus in die gevallen wel genetisch, maar niet erfelijk.
Nieuwe mutaties kunnen in ons hele lichaam of slechts in bepaalde organen of weefsels voorkomen. Niet-erfelijke aandoeningen van de huid, het skelet en de bloedvaten blijken vaak verbonden te zijn met mutaties die alleen in die organen voorkomen [4]. Dat muteren een proces is dat waarschijnlijk altijd doorgaat, blijkt bijvoorbeeld uit het feit dat bij enkele huidafwijkingen ook spontane correctie van de genetische afwijking waargenomen is [4]. DNA-mutaties hebben niet altijd een kwalijk gevolg en ook niet altijd een kwalijke oorzaak. Integendeel, waarschijnlijk is in elke lichaamscel minstens één nieuwe mutatie te vinden [4]. Een recente studie[5] stelt vast dat de cellen van ons lichaam in de loop van ons leven vele mutaties verzamelen, en dat die mutaties verschillen al naar gelang het weefsel of orgaan. Het hele menselijke lichaam is een mozaïek van verschillende genomen[6], in de zin dat al onze weefsels bezaaid zijn met uiteenlopende mutaties. Men spreekt van genetisch mozaïcisme: wij hebben geen uniform DNA, maar een mozaïek van DNA-patronen. Het lang gekoesterde idee dat het DNA in al onze lichaamscellen hetzelfde is (en de verschillen alleen afhangen van de genexpressie), blijkt dus onjuist.
De huid, longen en slokdarm blijken de meeste mutaties te verzamelen [5]. Dat zijn de organen die het meest blootgesteld zijn aan de omgeving, zodat het erop lijkt dat impulsen uit de omgeving een belangrijke rol spelen in de mutaties. De mutaties kunnen kleinere of grotere delen van de chromosomen beslaan, maar ook het aantal aanwezige chromosomen kan veranderen. In de vroege ontwikkeling van het embryo is het zelfs normaal dat er in sommige cellen tijdelijk meer of minder dan twee exemplaren van sommige chromosomen aanwezig zijn (‘tijdelijk chromosomaal mozaïcisme’)[7]. (Dit zet het downsyndroom in een nieuw licht.)
Bij genetische aandoeningen die wel erfelijk zijn, zoals de taaislijmziekte, zijn vaak bij verschillende patiënten verschillende mutaties te vinden (de ziekte is ‘genetisch heterogeen’): mutaties in verschillende genen, maar ook verschillende mutaties in hetzelfde gen. Een een-op-een relatie tussen een mutatie en een aandoening komt maar zelden voor; een zeldzaam voorbeeld is sikkelcelanemie.
Deze inzichten zetten genetische modificatie van mensen in een nieuw licht. Over dit thema vindt in Nederland in 2019 en 2020 een maatschappelijk debat plaats, onder de titel “maatschappelijke kiembaandialoog” [8]. Het gaat hier om gentherapie, en dan met name genetische modificatie van de kiembaan [2] of van de bevruchte eicel of het embryo. (Voor het gemak schaart men de bevruchte eicel en het embryo soms ook onder het begrip kiembaan.) Gentherapie is genetische modificatie van mensen: deze kan uitgevoerd worden in een bepaald orgaan of weefsel van een patiënt (somatische gentherapie) of in de kiembaan, de bevruchte eicel of het embryo (kiembaangentherapie of kiembaanmodificatie). In het eerste geval modificeert men maar één orgaan of weefsel van een patiënt, in het tweede geval het hele lichaam van de mens die nog geboren moet worden[9].
De aanleiding voor het maatschappelijke debat zijn met name de nieuwe genome editing technieken, met het goedkope, eenvoudig toe te passen CRISPR-Cas voorop. Hiermee menen sommige wetenschappers het DNA nauwkeuriger te kunnen modificeren dan met de tot dusver gangbare technieken voor genetische modificatie (GM). Dit blijkt echter niet zo te zijn: het kunnen veranderen van de DNA-volgorde (dus niet alleen maar nieuwe fragmenten invoegen) is weliswaar nieuw, maar ook CRISPR-Cas en andere nieuwe technieken zijn vatbaar voor vele fouten bij het modificeren – net als de oudere GM-technieken[10]. Maar zelfs los daarvan roepen de bovenstaande inzichten de vraag op of het wel zinvol is om therapie te willen bedrijven via het DNA. Vele ernstige genetische aandoeningen zijn verbonden met de novo mutaties en komen vaak pas na de geboorte aan het licht. Om bij een embryo te bepalen of het een mutatie bezit die verbonden is met een genetische aandoening, moet de zwangerschap via IVF (in vitro fertilisatie) ingezet worden: dan kan een “genetische preïmplantatie-diagnose” plaatsvinden en het embryo desgewenst gemodificeerd worden. Gebeurt dat niet, dan kan tijdens de zwangerschap nog een “prenatale diagnose” uitgevoerd worden, zoals de “niet-invasieve prenatale test” (NIPT) voor chromosoomafwijkingen als die van het downsyndroom. Maar dan is GM geen optie meer, hoogstens abortus.
De focus voor het ‘corrigeren’ van aangeboren genetische aandoeningen ligt daarom vooral op de bevruchte eicel. Heeft het zin om deze genetisch te modificeren? Hoe is de relatie tussen een mutatie en een genetische aandoening: is de mutatie de oorzaak van de aandoening, zoals meestal gedacht wordt? Deze gedachte is een uiting van het DNA-determinisme, de achterhaalde opvatting dat het DNA de blauwdruk van het leven zou zijn [9]. De uitdrukking “het zit in je genen” komt uit deze misplaatste opvatting voort. De wetenschappelijke ontwikkelingen van de laatste decennia laten zien dat het leven bepaald wordt door vele factoren in en buiten het lichaam, waarvan het DNA er slechts één is. Het DNA verandert tijdens het leven mee met de ervaringen die een mens doormaakt, zoals we hierboven hebben gezien. Maar ook al moet de diepere oorzaak van een aandoening elders gezocht worden, toch is er een nauwe relatie tussen een genetische aandoening en de bijbehorende mutatie(s). Kun je de aandoening behandelen door de mutatie te corrigeren met GM? Daarbij zijn twee dingen van belang. Ten eerste schieten de GM-technieken tekort, ook de nieuwere, zoals CRISPR-Cas. Ze zijn onderhevig aan vele fouten en neveneffecten, en dat komt doordat het hele idee van genetische modificatie gebaseerd is op het DNA-determinisme, dus eigenlijk op een ideologie. Genetische modificatie, toegepast in de praktijk van het leven, strookt niet met de huidige stand van de wetenschap [9]. De vele mislukkingen [9,10] bij het toepassen van genetische modificatie (ook als somatische gentherapie) zijn te wijten aan het onvermogen van de betrokken wetenschappers om dit in te zien. Ten tweede leidt deze gebrekkige technologie de aandacht af van waar het eigenlijk om zou moeten gaan: een benadering van ziekte die recht doet aan de individuele patiënt en de rol die de ziekte in diens leven speelt. Hiervoor is het nodig dat lichaam, ziel en geest als een eenheid gezien worden, die van meerdere kanten en niet van maar één kant benaderd wordt.
[1]
http://www.etymologiebank.nl/trefwoord/chromosoom, http://www.etymologiebank.nl/trefwoord/gen
[2]
De ‘kiembaan’ zijn de cellen waaruit zich de
geslachtscellen (zaad- en eicellen) ontwikkelen.
[3]
Normaliter zijn er van elk chromosoom twee
exemplaren aanwezig in een lichaamscel.
[4] J.A. Veltman en H.G. Brunner:
“De novo mutations in human genetic disease”, Nature
Reviews / Genetics, 13, 565-575, 2012
[5] K. Yizhak et al.: “RNA
sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal
tissues”, Science Vol. 364, Issue 6444, 2019, DOI:
10.1126/science.aaw0726, https://science.sciencemag.org/content/364/6444/eaaw0726
[6]
Het genoom is het totale DNA van een organisme,
althans het totale DNA in één cel. Het genoom blijkt echter niet in alle cellen
identiek te zijn.
[7] Vanneste, E. et al.“Chromosome instability is
common in human cleavage-stage embryos”. Nature Med. 15, 577–583,
2009, https://www.nature.com/nm/journal/v15/n5/abs/nm.1924.html;
Van Echten-Arends, J. et al.“Chromosomal mosaicism in human preimplantation
embryos: a systematic review”. Hum. Reprod. Update 17, 620–627,
2011, https://academic.oup.com/humupd/article/17/5/620/756491.
[8] https://www.rathenau.nl/nl/maakbare-levens/nieuw-initiatief-voor-gesprek-over-aanpassen-dna-embryos
[9]
D. Sprangers, “De manipulatie van de mens met
biochemische technieken”, in: D. Hammer et al. “Transhumanisme en de toekomst
van het menszijn”, p. 65 – 116, Nearchus, 2018
[10] “Products of new
genetic modification techniques should be strictly regulated as GMOs”,
European Network
of Scientists for Social and Environmental Responsibility (ENSSER), 2017, https://ensser.org/publications/ngmt-statement/. Een Nederlandse vertaling is onderaan de pagina
beschikbaar.